淺談B型肝炎

                    肝膽腸胃科  陳冠州醫師   

之前已經介紹過B型肝炎,今天來說B型肝炎藥物的治療方法。去年十月衛生署和健保局通過試辦計劃,如果病患符合健保規定的標準,我們優先給予干安能的治療。目前健保局的標準是:

參與試辦計劃患者之資格

慢性B型肝炎

●干擾素
  使用短效型干擾素包括interferon α-2b(商品名為Intron A)、interferon α-2a(商品名為Roferon-A)以治療慢性B型肝炎時,需同時符合以下三項條件:
一、HBsAg(+)超過六個月及HBeAg(+)超過三個月。
二、ALT值(以前稱為GPT)介於(或等於)正常值上限五倍以上(ALT≧5X)。
三、無肝功能代償不全。

或同時符合以下五項條件:
一、HBsAg(+)超過六個月及HBeAg(+)超過三個月。
二、ALT值介於正常值上限二至五倍(5X>ALT≧2X)。
三、經由肝組織切片證實HBcAg陽性(2+)並有慢性肝炎變化。
四、無D型及C型肝炎合併感染。
五、無肝功能代償不全。

●干安能
  使用lamivudine(商品名為Zeffix),也就是干安能治療慢性B型肝炎時,需同時符合以下二項條件:
一、HBsAg(+)超過六個月及HBeAg(+)超過三個月。
二、ALT值大於或等於正常值上限五倍以上(ALT≧5X),或已發生肝代償不全者(有黃膽且凝血
原時間超過三秒)。

或符合以下條件:慢性B型肝炎帶原者接受器官移植後發作B型肝炎者,或接受肝臟移植者作預防性使用。

如果開始干安能的治療,以下是常見的幾種患者會遇到的情形:

●血清e抗原轉為陰性且產生e抗體,GPT值恢復正常

  這表示對干安能反應良好,干安能成功地抑制體內B型肝炎病毒的活性,使病毒的複製能力大幅減弱或消失。在此情況下,肝組織中肝細胞發炎現象將會消失。若此種狀況能持續維持到停藥,表示個案治療成功。但是患者仍是帶原者,依舊要定期追蹤檢查。

●血清e抗原仍呈陽性,但GPT值已恢復正常

  這種情況表示體內B型肝炎病毒活性仍存在,干安能雖能抑制病毒之複製,但效力不夠強大。因此,雖然肝組織中的B肝病毒已減少,肝細胞發炎受到遏止,但少量病毒仍持續複製中。在此種狀況下,患者需考慮延長服藥期間,期望有機會血中的e抗原能轉為陰性,產生e抗體。若患者擔心發生抗藥性而於原訂服藥期限下停藥,則其後需密切追蹤GPT值及膽紅素值的變化,因為此等患者在停藥後半年內約有百分之七十至八十的機率其GPT值會再度異常升高,必要時仍要再度服用干安能或接受其它治療。

●血清HBV DNA陰性,e抗原轉為陰性,但GPT值仍不正常

  這種情況並不常見,但偶爾會遇到。通常GPT值會下降至100以內而無法降至正常範圍內。此種肝功能不正常,應該不是由B型肝炎病毒引起的,需要考慮是否其他原因造成的發炎,如藥物、C型肝炎病毒或是脂肪肝等。在此種情況下,干安能之使用可依原訂準則停藥。若是停藥後發生此種狀況,則要先確認病因,對於非B型肝炎病毒引起的肝臟發炎,不可貿然服用干安能,因為沒有療效。

●血清e抗原仍呈陽性,且GPT值居高不下或恢復正常後再度異常上升

  這是最不好的情況,表示B肝病毒對干安能有抗藥性。若血中GPT值於服藥三個月後仍依然居高不下,則繼續服用干安能沒有意義;但若服藥期間GPT值曾降至正常範圍內而後又再度升高,此時之處置目前尚無定論,繼續服用干安能或馬上停藥皆有醫師主張。對於抗藥性的B型肝炎病毒,則可考慮使用α干擾素治療,或增加接受其它抗病毒藥物如Adefovir之治療。

什麼是干安能抗藥性?

當慢性B型肝炎患者服用干安能治療時,若血清中的GPT(ALT)值一直居高不下,或是開始時GPT值有下降,但在治療過程中GPT值又上升時,就要檢測患者血清中的B型肝炎病毒含量(HBV DNA)。若病毒含量也很高,就要懷疑患者體內的B型肝炎病毒是否對干安能有抗藥性。

一般可以藉助以下兩種實驗室(一般醫療單位是無法檢查)的方法,幫助我們判斷干安能抗藥性之是否存在:
1. 在細胞培養(把病毒培養在細胞中,因為病毒必須在細胞中才能繁殖)中加入干安能,觀察病毒的複製是否受到抑制。
2. 直接偵測B型肝炎病毒的聚合酶 (一種複製病毒DNA的酵素)基因是否發生突變(一種稱為「YMDD」的突變株)。如果患者身上的病毒屬於此種突變株,即表示干安能的治療會是無效的,也就是產生了抗藥性。

在什麼樣的情況下,B型肝炎病毒較會對干安能出現抗藥性?

1. 若血清中,B型肝炎病毒的DNA含量很高,或是血清中e抗原呈陽性反應,表示病毒複製的速度很快,比較容易產生突變株。
2. 如果患者血清中的GPT值超過正常值的三倍以上,表示被破壞的肝細胞很多,被散播出來的病毒也較多,YMDD突變株的病毒也就比較容易傳到其他肝細胞上。
3. 如果患者之前使用過famciclovir(一種對抗
疹病毒的藥物,對B型肝炎病毒也有效),則其體內的B型肝炎病毒對干安能產生抗藥性的機會也會上升。

新的抗病毒藥物陸續問世-帶來新希望

如何克服在服用干安能的過程中發生抗藥性的問題?曾有人嘗試用上述提到的famciclovir,後來卻發現病毒會很快地對famciclovir出現抗藥性。也有人是暫時停藥,但在停藥過程中,肝病可能會惡化;再者,只要再次回頭使用干安能,抗藥性就會跟著回來。此外,干擾素的效果也不好。所幸這幾年來,新的有效的抗病毒藥物陸續問世,為這些患者帶來新希望:

1、Adefovir dipivoxil具有選擇性抑制B型病毒複製效果︰
     adefovir dipivoxil是adefovir的前趨藥物,它的脂溶性較好,口服時比adefovir更容易被吸收。在進入細胞後,adefovir會直接和B型肝炎病毒的DNA聚合
結合,進而抑制B型肝炎病毒的複製,在一般的治療劑量下,它對人類細胞的DNA聚合並沒有影響。因此,adefovir可達到選擇性抑制病毒複製的效果。更令人欣喜的是,adefovir的結構使它較不容易被病毒產生抗藥性,因而adefovir能長保它抑制病毒的效果。

另一方面,體外試驗已證實adefovir能有效對抗肝炎病毒(hepadnavirus)、反轉錄病毒(retrovirus),和疹病毒。而在人體試驗方面,adefovir在慢性B型肝炎的療效,已經過大規模「第三期臨床試驗」證實。因此美國藥物食品管理局已經核准adefovir dipivoxil上市,可使用於慢性B型肝炎的患者。國內衛生署在民國93年2月核可此藥物在台灣上市,但是目前健保不給付。每天使用10毫克即有不錯效果,但後續的停藥時機和副作用則須再觀察。目前建議用於干安能使用後,不幸產生的抗藥性病毒株的治療。

2、Entecavir正進行第三期臨床實驗

目前已知它對B型肝炎病毒有極高的專一性(體外試驗發現entecavir對其他病毒幾乎沒有影響)。體外試驗發現它對病毒的抑制效力是干安能的30倍,且對干安能抗藥性病毒株也有效。關於entecavir的人體試驗,目前「第三期臨床試驗」仍在進行中。最近針對181名使用干安能而產生YMDD突變株的患者觀察發現,每天使用1毫克的entecavir 24週後,血清B型肝炎病毒 DNA量降到無法偵測的機率為79%(而對照組為13%)。平均來說,B型肝炎病毒 DNA量可下降至低於原來的萬分之一(而對照組則還有原來的十分之一)。因此,以短期研究的結果來看,對於出現干安能抗藥性病毒株的患者,使用entecavir每天1毫克似乎是一個可行的方案,但這項結果仍有待更大規模的研究證實。

3、β-L-nucleosides剛開始進行人體實驗
□□這類藥物為自然界核
L型異構物(左旋異構物)。目前研發中的有b-L-thymidine (LdT)、b-L-2-deoxycytidine (LdC)、以及b-L-2-deoxyadenosine (LdA)等。體外試驗發現這類藥物對B型肝炎病毒也有相當高的專一性,但對其他病毒如疹病毒、愛滋病毒等則沒有效果。人體實驗才正在開展中,對干安能抗藥性病毒株的效果也仍有待觀察。

目前治療上的新課題:

如果第一次干安能治療後,ALT值再次大於正常值五倍以上的復發患者
  對於干安能治療失敗的患者而言,半年之內約有84%會出現肝炎復發的現象,其中71%的患者的ALT(GPT)值會超過正常值五倍以上,若在此時接受第二次的干安能治療療程,約有37%患者的e抗原會消失。因此,就算第一次治療失敗,還是可以嘗試再度接受干安能治療,仍有相當比例的機會可以治療成功。由於復發和抗藥性是干安能治療的兩大課題,所以患者不應自行隨便用藥或停藥,且要依時間定期回診檢查。

  干擾素也是治療慢性B型肝炎的另一種藥物。針對ALT值大於五倍以上的慢性B型肝炎患者,干擾素治療的成功率約為30~40%,治療效果與治療前的肝功能、B型肝炎病毒濃度、B型肝炎病毒基因型等因素相關。

    上述提及的新一代抗病毒的藥物,也是復發患者的第二線選擇。

干擾素治療-長效比短效好
  長效型干擾素對於治療B型肝炎的相關研究目前仍在進行中,初步結果顯示,長效型干擾素對於慢性B型肝炎的治療效果確實較傳統型干擾素為佳。但長效型干擾素目前只核准使用在C型肝炎的治療,尚未核准使用於治療慢性B型肝炎,因此仍侷限於研究用途。

干安能合併Adefovir降低抗藥性
  由於單一治療後,長期持續的反應率不佳,加上復發和抗藥性的問題,之前研究的短效型干擾素和干安能的合併使用外,其他尚在研究中的治療方式包括:干安能與Adefovir之合併療法、干安能與長效型干擾素之合併療法、長效型干擾素與Adefovir之合併療法等,期望不止能提昇B型肝炎的治療效果,也希望降低抗藥性病毒發生的機率。目前初步已知合併干安能與Adefovir治療B型肝炎,可使抗藥性B型肝炎病毒的發生機率大幅降低。

  除了以上的藥物之外,未來仍有許多新藥不斷研發,也將持續進行臨床試驗,所以慢性B型肝炎的治療應該會有更好的遠景。