非酒精性脂肪肝病潛藏的肝臟敵人

台大醫院內科部主治醫師、台大醫學院內科臨床助理教授

遠東聯合診所兼任主治醫師 劉俊人

 

我為什麼有粉肝?我要怎麼辦?

脂肪肝,俗稱「粉肝」,意思是指肝臟內的脂肪(主要是三酸甘油酯)含量超過肝臟重量的百分之五以上。喝酒可以引起脂肪肝,只要喝酒的量夠多、時間夠久,就會得到脂肪肝。變成脂肪肝以後如果繼續喝,甚至會進展成肝纖維化以及肝硬化。但實際上,大多數有脂肪肝的人並沒有喝酒,或是只有偶而喝一點酒,為什麼這些人有脂肪肝?這個問題重不重要?該怎麼處理?是本篇文章要探討的主題。

甚麼是非酒精性脂肪肝病?

不是因為飲酒引起的脂肪肝便稱為非酒精性脂肪肝病,從廣義地角度來看,這個病涵蓋了單純的脂肪過多、脂肪過多合併脂性肝發炎、肝纖維化甚至於肝硬化等各種不同嚴重程度的肝疾病。近年來,非酒精性脂肪肝病這個疾病逐漸受到重視,其重要性在於一般人口中常常遇到,並且有研究發現這個疾病有一些可能進展至末期肝疾病。

非酒精性脂肪肝病有多麼常見?

非酒精性脂肪肝病可能是所有肝病當中最常見的。到底有有多麼常見?若是利用腹部超音波或電腦斷層掃描來評估,則一般大眾之非酒精性脂肪肝病盛行率約為16%-23%。如依據車禍或飛機失事的遺體作組織病理學檢查,則其肝脂肪病變盛行率約為20%,非酒精性脂性肝炎約為3%Wanless等依據死體解剖病例報告指出肥胖患者中70%有脂肪浸潤現象、18.5%有非酒精性脂性肝炎,而苗條的人當中仍有35%有脂肪浸潤、有2.7%有脂性肝炎。其他報告指出肥胖的病人非酒精性脂肪肝病的盛行率更高,當中有60-75%%有脂肪變性、20-25%有非酒精性脂性肝炎、2-3%有肝硬化。在第二型糖尿病患者中約75%有脂肪肝病。隨著時代變遷以及經濟的進展,非酒精性脂肪肝病的盛行率預計將逐漸升高。以美國為例,一般大眾與肥胖合併第二型糖尿病患者,此症之盛行率分別為5%25%-75%。而從1961年至199130年間,美國肥胖女性之比率從15%增加到25%,男性則是從10%上升至20%,因此目前美國約有22.5%的人口為肥胖者。依此類推,預估2025年時美國肥胖症之盛行率將高達40%。早期認為非酒精性脂性肝炎為肥胖、糖尿病的中年女性所特有,後來發現此症也可以發生在小孩子身上以及不肥胖的男性。有研究指出在32位有肝臟脂肪浸潤的兒童中14位為非酒精性脂性肝炎,其中10位已經有厲害的纖維化。日本研究也指出在299位肥胖兒童中,12%有肝功能異常,在接受肝組織切片檢查的兒童患者中,73%被診斷為非酒精性脂性肝發炎。 因此,在兒童族群,特別是肥胖兒童中,非酒精性脂性肝炎並不是一個罕見的疾病。所以對於肥胖兒童且ASTALT指數異常的小兒科患者非酒精性脂性肝炎也應列入鑑別診斷之一。由上述數據可以了解非酒精性脂肪肝病這個問題的重要性。

由於非酒精性脂肪肝病和脂性肝發炎與代謝症候群有密切關聯,這些患者臨床上常伴隨肥胖、糖尿病、高血脂症、高尿酸症、和高血壓等疾病。臨床上,大多數病人沒有症狀,偶而有倦怠、全身無力、食慾減退、噁心、嘔吐、腹脹及上腹壓迫感。患者常常是在健康檢查中被發現肝功能異常,特別是血清ASTALT值的上升。極少數患者一開始便以肝硬化的併發症來表現,包括黃疸、腹水、前胸蜘蛛痣等。

非酒精性脂肪肝病和脂性肝發炎的長期自然變化過程所知有限,過去研究發現肝切片病理組織的分類與非酒精性脂肪肝病的自然病史有很密切的相關性,若是只有單純的肝臟脂肪浸潤或合併輕微肝發炎時,是一種良性病症,患者長期預後相當良好。除了脂肪浸潤以外,若同時有肝細胞膨脹變圓、纖維化等其他變化時,經5年追蹤25%患者纖維化會惡化,15%患者會進展成肝硬化。另依據文獻整合分析,追蹤52位非酒精性脂肪肝病患者最長達16年,其中40%肝纖維化會惡化,15%進展為肝硬化。

由於此病之自然病史所知有限,相對地醫師們能用來預測病人往後變化的因子也極為有限。有學者發現三項臨床因子與疾病進展有關:年齡大於45歲,AST/ALT的比值大於1,以及肥胖或第二型糖尿病的併存。病理組織的型態也被發現可預測疾病的自然病史,有學者曾回溯性探討病理組織型態與疾病自然病史的相關性,發現若將96位非酒精性脂肪肝病患者之組織學變化分類且追蹤10年,結果顯示脂肪浸潤合併肝細胞膨脹變圓以及脂肪浸潤合併纖維化組織學變化者分別有21%28%進展為肝硬化。這些數據顯示在非酒精性脂肪肝病患者中,肝臟相關死亡與肝臟細胞壞死的程度及纖維化有密切的相關。

非酒精性脂肪肝病需結合臨床與組織學之特徵方能加以診斷。通常面對沒有症狀血清ALT值升高者、有臨床危險因子者、影像學檢查發現有脂肪肝或肝腫大患者,我們會懷疑非酒精性脂肪肝病。臨床上欲診斷此症需先排除濫用酒精、病毒性肝炎、自體免疫性肝疾病、代謝或遺傳性疾病、以及藥物和毒素等可能性。肝功能檢查本身無法有效預測肝組織變化程度,影像學檢查包括超音波、電腦斷層掃描以及核磁共振掃描也只能顯示脂肪變性的存在和程度,但無法分辨單純脂肪變性和非酒精性脂肪肝炎。肝切片檢查則是確定非酒精性脂肪肝病的最佳診斷工具,也同時是預測患者預後最敏感和最專一的方法,並且可用來判定內科療法的效果。肝切片檢查雖是最可靠的診斷工具,但由於大多數患者預後良好、目前缺乏有效治療以及肝切片檢查潛在的危險性,到底那一類患者方需接受切片檢查目前並沒有定論。過去研究建議年齡在45歲以上、肥胖、第二型糖尿病、以及血清AST除以ALT的比值大於1的患者可能有嚴重的肝纖維化。另針對身體質量指數(一種評估肥胖嚴重程度的指標,公式 = 體重 (公斤) ÷ 身高 (米) ÷ 身高 (米) ) 超過25的患者的研究發現年齡大、身體質量指數過高、血清ALT值偏高和血清三酸甘油酯偏高也是較嚴重肝纖維化存在的指標。有學者指出在重度肥胖患者 (身體質量指數大於35),胰島素抗性指數大於5、高血壓、和血清ALT值升高也與嚴重纖維化有關。當這些臨床因子存在時,為排除其他病因、評估肝病嚴重程度及預後,可建議患者接受肝切片檢查。

要治療非酒精性脂肪肝病前,應該先了解疾病自然史、確定治療目標、以及所使用治療方法的有效性及安全性。然而,不巧的是此病之自然病史所知有限,曾被用來試驗治療此病之藥物的療效也未被證實。因此目前無法明確建議使用特殊藥物來控制這個疾病。但是從另一方面來看,許多臨床危險因子的存在與此症發生有關,因此很多專家認為目前治療非酒精性脂肪肝病的策略應首重控制伴隨的疾病例如糖尿病、肥胖、高血脂症,並停止服用引起肝毒性的藥物。

這樣的策略有沒有效?有學者收集非酒精性脂肪肝病的慢性肝功能不正常之患者,其中81%有肥胖,73%有糖耐受性不良或糖尿病,85%有高血脂症。他們採用低脂飲食,輔以降血糖藥物控制血糖等方式,使受試者之血糖、血脂肪與體重得以改善。結果高達96%患者的肝功能也有改進。至於體重減輕的速度,宜採取漸進原則,因快速減輕體重會使肝內脂肪病變加重或使纖維化轉趨嚴重,因此目前建議體重減輕應維持在6個月內減輕原體重之10%

而對於一些沒有糖尿病、高血酯症、也不肥胖的非酒精性脂性肝炎患者,或無法控制體重的患者則可考慮採用藥物治療。至今,眾多的藥物和策略都曾被用來預防非酒精性脂肪肝病的惡化。然而如前所述,大多數臨床試驗所收納的病人數不多,治療期間不長,且追蹤期也有限。因此,目前沒有任一藥物被證明是有效的。以下列出幾項曾被發表用來治療非酒精性脂性肝炎之藥物:可改善胰島素抗性的藥物 (meforminTroglitazonerosiglitazone),改善高血脂的藥物 (clofibrategemfibrozil)、肝細胞保護劑 (ursodeoxycholic acid)、以及抗氧化劑 (vitamin Ebetaine)

在台灣,近年來隨著經濟的發展以及飲食文化的西方化,肥胖、糖尿病以及高血脂症的人口越來越多。根據台灣過去的調查顯示國內成人中脂肪肝的盛行率高達26-37%,教育部在民國91年針對中小學學童的普查結果也顯示20%的學童有體重過重的現象,當中21%出現肝功能異常現象。由此可見非酒精性脂肪肝病在國內也是極盛行且值得大家重視的問題。另一方面,在慢性B型肝炎及C型肝炎盛行的台灣,非酒精性脂肪肝病對慢性病毒性肝炎的自然病程、預後、以及抗病毒治療有何影響?這些議題都值得未來進一步加以釐清。